Περιγραφή της μελέτης FH Registry

Κατηγορίες: Hellas FH Registry

Εισαγωγή

Η ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία [Heterozygous familial hypercholesterolemia (hFH)] είναι η πιο συχνή γενετική διαταραχή του μεταβολισμού. Μεταδίδεται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα [1] και υπολογίζεται ότι 13 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία παγκοσμίως.[2] Ωστόσο, ένα ποσοστό μικρότερο του 25% αυτών των ατόμων έχει ταυτοποιηθεί.[3] Σύμφωνα με νεότερα δεδομένα, η συχνότητα των ετεροζυγωτών στο γενικό πληθυσμό είναι ~1:250 άτομα, ενώ μπορεί να εντοπίζεται σε υψηλότερο ποσοστό (1:100) σε ορισμένες περιοχές.[4, 5] Επομένως, στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι υπάρχουν τουλάχιστον 40.000 ασθενείς.

Οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη μεταλλάξεων του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL), οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την ελαττωματική λειτουργία των LDL υποδοχέων, το μειωμένο καταβολισμό των LDL και τη σημαντική αύξηση των επιπέδων της ολικής και LDL χοληστερόλης στο πλάσμα.[6] Ήδη από τη στιγμή της γέννησης τα επίπεδα της ολικής και LDL χοληστερόλης στο πλάσμα είναι αυξημένα κατά δύο ως τρεις φορές στους ετεροζυγώτες και κατά έξι έως οκτώ φορές στους ομοζυγώτες σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα. Οι ασθενείς που δεν θεραπεύονται έχουν εικοσαπλάσιο κίνδυνο πρώιμης στεφανιαίας νόσου.[4] Μέχρι την ηλικία των 60 ετών, ο κίνδυνος νόσησης ή θανάτου από στεφανιαία νόσο είναι μεγαλύτερος από 50% σε άνδρες και 30% σε γυναίκες με οικογενή υπερχοληστερολαιμία.[7, 8].

Η επιθετική αντιμετώπιση της νόσου με τη χρήση της υπολιπιδαιμικής θεραπείας είναι πολύ αποτελεσματική.[6, 9] Πράγματι, το ποσοστό καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία εξισώνεται με αυτό του γενικού πληθυσμού μετά από 10 έτη κατάλληλης θεραπείας (κυρίως στατίνες).[9, 10, 11]

ΕΠΟΜΕΝΩΣ, Η ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΕΙΝΑΙ ΜΙΑ ΠΟΛΥ ΣΥΧΝΗ ΝΟΣΟΣ, ΟΙ ΟΛΕΘΡΙΕΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΟΠΟΙΑΣ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΠΡΟΛΗΦΘΟΥΝ ΑΝ ΓΙΝΕΙ ΕΓΚΑΙΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ.

H διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας βασίζεται σε κλινικά και βιοχημικά κριτήρια: α) ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (όσον αφορά τον ίδιο τον ασθενή ή τους 1ου βαθμού συγγενείς του) και β) επίπεδα της LDL χοληστερόλης υψηλότερα από το 950 εκατοστημόριο για το αντίστοιχο φύλο και ηλικία.[4] Τα τενόντια ξανθώματα, συχνά εντοπισμένα στον Αχίλλειο τένοντα ή στους εκτατικούς τένοντες των άνω άκρων (ή και τα δύο), είναι παθογνωμικά για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία αλλά όχι απαραίτητα για τη διάγνωση της νόσου.[4] Παρόλο που η παρουσία πρώιμου γεροντότοξου και ξανθελασμάτων είναι συχνή σε αυτά τα άτομα και συχνά υποδεικνύουν μία κληρονομική διαταραχή των λιπιδίων, δεν είναι ειδικά για τη νόσο.[4] Πολλά επικυρωμένα διαγνωστικά κριτήρια για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία, όπως τα MED-PED (make early diagnosis-prevent early death) κριτήρια στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής,[12] τα Simon Broome Register κριτήρια στο Ηνωμένο Βασίλειο [13] και τα Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια στην Ολλανδία κατηγοριοποιούν τους ασθενείς σύμφωνα με το εάν η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι ‘βέβαιη, ‘πολύ πιθανή’ ή ‘πιθανή’.[4, 14, 15] Ο συνδυασμός υγιεινοδιαιτητικών παρεμβάσεων με την δια βίου υπολιπιδαιμική θεραπεία πρέπει να στοχεύουν σε μία μείωση τουλάχιστον κατά 50% 5 της LDL χοληστερόλης από τα αρχικά επίπεδα και επίτευξη του στόχου LDL χοληστερόλης <100 mg/dL σε ενήλικες και <135 mg/dL σε παιδιά.[4, 16]. Η χορήγηση στατινών αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας, ενώ η εζετιμίμπη και η κολεσεβελάμη αποτελούν επιπρόσθετες επιλογές.[4, 17] Οι ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία ή δεν μπορούν να επιτύχουν το στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής πρέπει να απευθύνονται σε εξειδικευμένα ιατρεία.[4]

Από όσα αναφέρθηκαν παραπάνω συμπεραίνουμε ότι η οικογενής υπερχοληστερολαιμία αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας δεδομένου ότι είναι συχνή στον πληθυσμό και η παρουσία της εγκυμονεί εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή ακόμη και θανάτων σε νέους ανθρώπους. Είναι επομένως φανερό ότι έχει τεράστια σημασία η έγκαιρη ανίχνευση των ατόμων του πληθυσμού που έχουν οικογενή υπερχοληστερολαιμία προκειμένου να εφαρμοσθούν κατάλληλα προληπτικά μέτρα και μάλιστα από μικρή ηλικία. Η εφαρμογή μίας τέτοιας επιθετικής προληπτικής στρατηγικής αναμένεται να μειώσει τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε αυτούς τους ασθενείς. Επιπρόσθετα, η γνώση ότι ένα άτομο πάσχει από οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι σημαντική και σε επίπεδο προγεννητικής συμβουλής και οικογενειακού προγραμματισμού.

Μητρώα καταγραφής ασθενών (registries)

Τα μητρώα καταγραφής ασθενών αποτελούν ένα ισχυρό εργαλείο για την καταγραφή και παρακολούθηση της νόσου και την υιοθέτηση καλύτερων κλινικών πρακτικών που μπορούν να συμβάλουν στη βελτίωση της έκβασης των ασθενών και τη μείωση των δαπανών της υγειονομικής περίθαλψης.[18] Εθνικά μητρώα καταγραφής των ατόμων με οικογενή υπερχοληστερολαιμία εφαρμόζονται με μεγάλη επιτυχία στην Ισπανία, Ουαλία και Ολλανδία.[19-21] Αντίστοιχα τοπικά προγράμματα έχουν δημιουργηθεί στην Αυστραλία, Τσεχία, Νέα Ζηλανδία, Ιρλανδία, Σλοβακία, Σλοβενία και Βραζιλία.[10] Στην Ολλανδία, 1500 με 2000 νέα περιστατικά με οικογενή υπερχοληστερολαιμία διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο μέσω του προγράμματος, με ένα σύνολο των 16.000 ατόμων να έχουν ταυτοποιηθεί έως σήμερα.[10] Κατά μέσο όρο, 8 νέα περιστατικά με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ανιχνεύονται ανά οικογένεια, με έναρξη της παρέμβασης σε μία μέση ηλικία 37 ετών.[20] Το ποσοστό συμμετοχής της τάξης του 98.2% είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο και απεικονίζει τη θετική ανταπόκριση των ασθενών στο πρόγραμμα προληπτικού ελέγχου.[20] Ο έλεγχος του γενεαλογικού δέντρου χρησιμοποιείται από τα περισσότερα προγράμματα και έχει αποδειχτεί οικονομικός αλλά και αποτελεσματικός όσον αφορά τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.[22] Οι 1ου βαθμού συγγενείς των ασθενών με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν 50% πιθανότητα να κληρονομήσουν τη νόσο, ενώ η αντίστοιχη πιθανότητα για τους 2ου και 3ου βαθμού συγγενείς είναι 25% and 12.5%.[23] Ο έλεγχος του γενεαλογικού δέντρου περιλαμβάνει την ανίχνευση και την επικοινωνία με τα μέλη της οικογένειας των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο και συμβάλλει στην έναρξη της θεραπείας πριν την κλινική εμφάνιση της αθηροσκλήρωσης.[24]
Έχει βρεθεί σημαντική γενετική ετερογένεια της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας στον ελληνικό πληθυσμό όσον αφορά τις μεταλλάξεις των γονιδίων των LDL υποδοχέων και της απολιποπρωτεΐνης Β.[25, 26] Ωστόσο, υπάρχουν μεταλλάξεις που 7 δεν έχουν ακόμη ταυτοποιηθεί και συμβάλλουν στην εμφάνιση της νόσου στον ελληνικό πληθυσμό.[25]

Σκοπός
Σκοπός είναι η δημιουργία ενός ελληνικού διαδικτυακού μητρώου καταγραφής των ατόμων που πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία με δυο πρωταρχικούς στόχους: πρώτον να διαγνωσθούν, εκπαιδευθούν και θεραπευθούν τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και δεύτερον, η διάδοση της γνώσης σχετικά με αυτό το νόσημα στους ιατρούς, στους υπόλοιπους επαγγελματίες υγείας και στο ευρύ κοινό.

Ασθενείς και μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Όλα τα άτομα με αρχικά επίπεδα LDL χοληστερόλης >190 mg/dL (ενήλικες) ή >160 mg/dL (παιδιά) θα εκτιμούνται σύμφωνα με τα κριτήρια του Dutch Lipid Clinic Netowοrk. Αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχει ένα ποσοστό συμφωνίας 85% μεταξύ αυτών των κριτηρίων και της γενετικής διάγνωσης της νόσου.[27] Όταν υπογράψουν το έντυπο συγκατάθεσης, οι ασθενείς θα προμηθευθούν με έντυπα ενημερωτικά υλικά σχετικά με το εθνικό μητρώο καταγραφής για τα υπόλοιπα μέλη της οικογενείας έτσι ώστε να ενθαρρυνθούν να επικοινωνήσουν με την εκάστοτε κλινική για περαιτέρω εκτίμηση. Θα συλλεχθούν και αποθηκευτούν δείγματα αίματος για μελλοντική γενετική ανάλυση σε επιλεγμένα άτομα. Αυτό όχι μόνο θα επιτρέψει την οριστική διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, αλλά και θα ταυτοποιήσει νέες μεταλλάξεις, συμβάλλοντας στην περαιτέρω κατανόηση του μηχανισμού της νόσου και στη βελτίωση της θεραπείας της. Οι ασθενείς θα επανεκτιμούνται μία φορά το χρόνο κατά τη διάρκεια της μακράς παρακολούθησής τους.

Κλινική εξέταση

Κατά την αρχική επίσκεψη αλλά και κατά τις επόμενες ετήσιες επισκέψεις κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης θα πραγματοποιείται πλήρης φυσική εξέταση των ασθενών.

Εργαστηριακός έλεγχος

Δείγματα αίματος θα συλλέγονται από όλους τους υποψήφιους ασθενείς μετά από 12 ώρες νηστείας κατά την αρχική και τις επόμενες ετήσιες επισκέψεις. Εργαστηριακοί έλεγχοι ρουτίνας θα πραγματοποιούνται τοπικά στην εκάστοτε κλινική. Δείγματα DNA θα συλλέγονται και θα αποθηκεύονται για μελλοντική γενετική έρευνα σε επιλεγμένους ασθενείς.

Κέντρα (sites) που συμμετέχουν στην πρώτη φάση του έργου:

  1. Ε. Λυμπερόπουλος, Επικ. Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων, Παν/μιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων
  2. Ε. Γανωτάκης, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Κρήτης, Παν/μιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου
  3. Ι. Σκούμας, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών
  4. Β. Άθυρος, Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης
  5. Γ. Κολοβού, Δ/ντρια Καρδιολογίας, ΩΚΚ
  6. Β. Κώτσης, Επικ. Καθηγητής Παθολογίας, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Θεσσαλονίκης
  7. Κωνσταντίνος Τζιόμαλος,  Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ
  8. Λουκιανός Ραλλίδης, Β΄ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ»
  9. Ελένη Μπιλιανού Καρδιολογική Κλινική, Λιπιδαιμικό Ιατρείο ΓΝ Πειραιά «Τζάνειο»
  10. Γεώργιος Χρούσος, Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»
  11. Αναστασία Γαρούφη, Β’ Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

References
1. Austin, M.A., C.M. Hutter, R.L. Zimmern, et al., Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol 2004; 160: 407-420.
2. Ned, R.M. and E.J. Sijbrands, Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH). PLoS Curr 2011; 3: RRN1238.
3. Neil, H.A., T. Hammond, R. Huxley, et al., Extent of underdiagnosis of familial hypercholesterolaemia in routine practice: prospective registry study. BMJ 2000; 321: 148.
4. Goldberg, A.C., P.N. Hopkins, P.P. Toth, et al., Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2011; 5: 133-140.
5. Yuan, G., J. Wang, and R.A. Hegele, Heterozygous familial hypercholesterolemia: an underrecognized cause of early cardiovascular disease. CMAJ 2006; 174: 1124-1129.
6. Neil, A., J. Cooper, J. Betteridge, et al., Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625-2633.
7. Slack, J., Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet 1969; 2: 1380-1382.
8. Stone, N.J., R.I. Levy, D.S. Fredrickson, et al., Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia. Circulation 1974; 49: 476-488.
9. Versmissen, J., D.M. Oosterveer, M. Yazdanpanah, et al., Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008; 337: a2423.
10. Defesche, J.C., Defining the challenges of FH screening for familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2010; 4: 338-341.
11. Wonderling, D., M.A. Umans-Eckenhausen, D. Marks, et al., Cost-effectiveness analysis of the genetic screening program for familial hypercholesterolemia in The Netherlands. Semin Vasc Med 2004; 4: 97-104.
12. Williams, R.R., S.C. Hunt, M.C. Schumacher, et al., Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993; 72: 171-176.
13. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991; 303: 893-896.
14. Al-Rasadi, K., K. Al-Waili, H.A. Al-Sabti, et al., Criteria for Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia: A Comprehensive Analysis of the Different Guidelines, Appraising their Suitability in the Omani Arab Population. Oman Med J 2014; 29: 85-91.
15. D’Agostino, R.B., Sr., R.S. Vasan, M.J. Pencina, et al., General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation 2008; 117: 743-753.
16. Smilde, T.J., S. van Wissen, H. Wollersheim, et al., Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357: 577-581.
17. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: 105-112.
18. Larsson, S., P. Lawyer, G. Garellick, et al., Use of 13 disease registries in 5 countries demonstrates the potential to use outcome data to improve health care’s value. Health Aff (Millwood) 2012; 31: 220-227.
19. Pocovi, M., F. Civeira, R. Alonso, et al., Familial hypercholesterolemia in Spain: case-finding program, clinical and genetic aspects. Semin Vasc Med 2004; 4: 67-74.
20. Umans-Eckenhausen, M.A., J.C. Defesche, E.J. Sijbrands, et al., Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet 2001; 357: 165-168.
21. Datta, B.N., I.F. McDowell, and A. Rees, Integrating provision of specialist lipid services with cascade testing for familial hypercholesterolaemia. Curr Opin Lipidol 2010; 21: 366-371.
22. Marks, D., D. Wonderling, M. Thorogood, et al., Screening for hypercholesterolaemia versus case finding for familial hypercholesterolaemia: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess 2000; 4: 1-123.
23. Thorsson, B., G. Sigurdsson, and V. Gudnason, Systematic family screening for familial hypercholesterolemia in Iceland. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 335-338.
24. Bhatnagar, D., J. Morgan, S. Siddiq, et al., Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. BMJ 2000; 321: 1497-1500.
25. Diakou, M., G. Miltiadous, S.L. Xenophontos, et al., Spectrum of LDLR gene mutations, including a novel mutation causing familial hypercholesterolaemia, in North-western Greece. Eur J Intern Med 2011; 22: e55-59.
26. Choumerianou, D.M., S. Maumus, J. Skoumas, et al., Polymorphisms associated with apolipoprotein B levels in Greek patients with familial hypercholesterolemia. Clin Chem Lab Med 2006; 44: 799-806.
27. Civeira, F., E. Ros, E. Jarauta, et al., Comparison of genetic versus clinical diagnosis in familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2008; 102: 1187-1193, 1193 e1181.